– Så vad kan man då göra för sina patienter med kronisk njursvikt? frågade Peter Stenvinkel retoriskt. Vårt främsta syfte är att förhindra en snabb progression. När patienterna når slutstadiet av sjukdomen leder det till en prematurt åldrad fenotyp. Peter Stenvinkel berättade att olika faktorer driver det prematura åldrandet. Hit hör låggradig inflammation, vävnadshypoxi, mitokondriedysfunktion, oxidativ stress och senescens. Dessa faktorer driver också progression av njursvikt. Därför behöver man försöka bryta denna onda cirkel.⁷

– Vi har haft bra hjälpmedel i många år som ACE-hämmare och ARB. Nu har vi fått ännu bättre verktyg som GLP1- RA, vilka har en metabol effekt och SGLT-2 hämmare som förutom metabol förmåga, även har gynnsamma hemodynamiska effekter. Vi har även Nrf 2-antagonister och MR-hämmare med god effekt på fibros och inflammationer, sade Peter Stenvinkel och underströk att för tidigt åldrande är ett typiskt särdrag för patienter med kronisk njursvikt och att det pågår studier för att hitta surrogatmarkörer för biologisk ålder.⁷

Bland annat har man tittat på kronologisk ålder i en studie med 200 patienter och bedömt deras biologiska ålder genom att mäta inlagringar av AGE-produkter i huden.

– Vi kan också räkna ut den biologiska åldern genom olika formler. Friska personers kronologiska och biologiska ålder stämmer väl överens. Hos patienter med kronisk njursvikt i stadium 3 och 4 är den biologiska åldern betydligt högre än den kronologiska. I slutstadiet har patientgruppen en påtaglig diskrepans mellan kronologisk och biologisk ålder.

Man har även estimerat biologisk ålder med hjälp av epigenetiska klockor. Här har man tittat på en åldersaccerelation och jämfört njursviktspatienter med en kontrollgrupp.⁸ Patienter i CKD- stadium 5 som ska börja i dialys eller bli transplanterade är 4-5 år äldre biologiskt än njurfriska. Man ser också en antydan år 1 efter transplantation att skillnaden minskar och åldrandet saktar ner.⁹ Patienter som går i dialys har fortfarande en högre biologisk ålder och drabbas bland annat av osteoporos, de tappar muskler, får kardiovaskulära förkalkningar, hjärthypertrofi och sympatovagal inbalans. Sammantaget leder dessa epigeniska förändringar till en prematurt åldrande fenotyp.

Peter Stenvinkel kallade det "double trouble" och menade att den kroniska njursjukdomen leder till en uttalad kardiovaskulär förkalkningsprocess. Coronary Artery Calcification, så kallade CAC-score över 400 är högt. Hos njurpatienter i 40-45-årsåldern som ska transplanteras är det inte ovanligt med CAC-score över 1000. I dessa fall är det heller inte ovanligt med förmaksflimmer.

När en patient genomgår en njurtransplantation har kirurgen möjlighet att klippa av en bit av en artär i samband med att graftet sys fast. Artärbiten skickas sedan till patolog som bedömer och poängsätter kärlen. Trots att patienterna är i 40-50-årsåldern har de som varit njursjuka länge en medial förkalkning.^10-12

Peter Stenvinkel berättade att man också gör en CT på kärlen för att undersöka CAC-score.

– Det finns tre grupper av njurpatienter, de selekterade yngre patienterna som genomgått transplantation med levande donator, de som nekrotransplanterats och den allra största gruppen som blir kvar i dialys.  Den yngre gruppen som fått en njure från en levande donator har följts upp i 12 år efter ingreppet. Vissa av dessa patienter hade inga förkalkningar när de transplanterades. De har heller inte haft några kardiovaskulära händelser under uppföljningstiden.¹¹

Hos dialyspatienter ser man däremot en enormt mycket högre vaskulär förkalkning än hos transplanterade. Patienter med höga poäng behöver mer behandling och uppföljning avseende risken för kardiovaskulära händelser.

Peter Stenvinkel menade att CAC-score är en bra metod för att identifiera de patienter som har hög respektive låg risk för kardiovaskulära händelser efter transplantation.

Den behandling som finns vid vaskulär förkalkning är dock inte optimal. Det finns läkemedel som binder fosfat, Mimpara som påverkar hyperpara, vitamin K och magnesium som dämpar förkalkningsprocessen.¹²

Den ökade risken om man har ett fosfatvärde över 2,1 är 40 procent. Även hos personer som är njurfriska men med akut hjärtinfarkt predikterar fosfat för hjärtsvikt, ny hjärtinfarkt eller död av alla orsaker. Det finns en klar korrelation mellan fosfatnivåer och koronart förkalkningsscore.¹⁷ Här är även klotho, ett protein som reglerar omsättningen av kalcium, D-vitamin och fosfat, involverat. Klotho har visat sig påverka förekomsten av kronisk njursvikt, degeneration och minskad bentäthet och är kopplad till tillväxtfaktorn FGF23. När fosfatnivåerna blir för höga bildas FGF23 för att göra sig av med fosfatet.¹³

– Med hjälp av ökade FGF23-nivåer kan fosfatvärdena hållas på en normal nivå ända till stadium 3. Det är först när patienten kommer till stadium 4 och GFR ligger mellan 15 och 30 som fosfatvärdena börjar stiga ordentligt.

Peter Stenvinkel menade att man har ett dilemma eftersom man ännu inte vet när det är dags att börja behandla.

– Ska vi börja redan vid mild njursvikt när FGF23 börjar stiga eller ska vänta tills patienten har väldigt höga fosfatvärden? Fosfathämmare är problematiskt då det påverkar tarmens mikrobiota, troligtvis på ett negativt sätt.

Men FGF23 är heller inte helt oproblematiskt utan kan leda till vänsterkammarhypertrofi som är en drivande faktor bakom förmaksflimmer. Indirekt driver det också åldrandet.¹⁴

För att försöka lösa dilemmat med fosfat samarbetar Peter Stenvinkel med veterinärer och zoologer och har då tittat på olika fosfatnivåer relaterat till hur gamla djuren blir.¹⁵

– Fosfat är vanligt förekommande i vår mat. Beroende på vad vi äter kan vi själva påverka vårt fosfatintag.  Men behöver hjälp från Livsmedelsverket, påpekade Peter Stenvinkel och hävdade att medelintaget i Sverige av fosfat är för högt, framförallt genom att vi får i oss processad mat.

Peter Stenvinkel återkom sedan till behandlingen av patienter med kronisk njursvikt och hjärt-kärlsjukdom och nackdelarna med warfarin.

– Njursjuka som behandlas med Waran löper risk att drabbas av calcifylaxi, vilket är en spridd metastatisk förkalkning i hela kroppen. Tillståndet gör fruktansvärt ont och leder till död, sade Peter Stenvinkel.¹⁶

Warfarin hämmar koagulationsförmågan. Men något som kanske inte är lika känt är att vitamin K är viktigt för karboxyleringar i vår kropp. Vitamin K-beroende proteiner behöver vitamin K2 som har med vår tarmflora att göra.¹⁷

– Dialyspatienter har ofta K-vitaminbrist. På ett speciallabb kan man mäta nivåerna med en metod som kallas PIVKA-II.  Det man sett är att 80 procent av dialyspatienterna har brist på vitamin K. Den grupp som sticker ut allra mest är de dialyspatienter som står på Waran. Lågt vitamin K-status är associerat med högre dödlighet vid kronisk njursvikt.

Vitamin K skyddar våra kärl från att bli förkalkade. Peter Stenvinkel förklarade att Vitamin K är ett fettlösligt protein, som består av fyllokinon, K1 och flera menakinoner, K2. Denna grupp av vitaminer har betydelse inte bara för koagulationsprocessen utan också för optimal syntes av MGP, ett protein som återfinns ibland annat ben, hjärta och njurar och som förutom att reglera benomsättningen också förhindrar vaskulär förkalkning.

Eftersom vitamin K har en skyddande roll i förkalkningsprocessen och Waran minskar karboxyleringen av osteokalcin och MGP så ökar behandlingen risken för vaskulär förkalkning.¹⁸

– När vi behandlar dialyspatienter med Waran bidrar det till vaskulär och koronar förkalkning. Waran ökar också risken för blödningar hos dialyspatienter. Det pågår därför en diskussion om vi ska använda Waran hos dialyspatienter med förmaksflimmer. Ju längre tid en patient står på Waran desto högre förkalkningsscore, särskilt hos äldre patienter, framhöll Peter Stenvinkel.

Data från Japan, USA och Europa visar att en fjärdedel av alla äldre dialyspatienter har förmaksflimmer. Peter Stenvinkel poängterade också att risken för förmaksflimmer ökar under dialysbehandling.

– Särskilt när vi gör snabba skiften i elektrolyter, framförallt kalium. Men att behandla förmaksflimret med Waran har, enligt studier visat tveksamma resultat och ökar istället risken både för blödning och ischemisk stroke. Ju sämre njurfunktion desto större är blödnings- och cacifylaxirisken. Även om NOAK ger lägre risk för blödning så visar studier att skyddseffekten är densamma som med Waran i CKD- 3-4-stadiet.

Att behandla patienter med njursvikt och förmaksflimmer är ett kliniskt dilemma och behandlingen blir inte optimal. En ny studie visar också att patienter med njursvikt mer sällan får rytmkontrollerande behandling eller antikoagulationsbehandling jämfört med patienter med eGFR över 60.¹⁹

• Kronisk njursvikt ökar och år 2040 beräknas sjukdomen vara en av de fem vanligaste dödsorsakerna i världen.
• Vi har fått allt bättre behandlingar vid njursvikt, särskilt SGLT2-hämmare, som inneburit ett paradigmskifte, framförallt för diabetiker.
• Långvariga värmetemperaturer och luftföroreningar leder till ökad njursjukdom.
• Kronisk njursvikt leder till för tidigt åldrande. Den biologiska åldern är betydligt högre än den kronologiska, särskilt i CDK-5-stadiet.
• Kroniska njursjukdom leder till en uttalad kardiovaskulär förkalkningsprocess.
• Vitamin K skyddar kärl från att bli förkalkade. Dialyspatienter har ofta brist på vitamin K.
• Waran leder till vaskulär och koronar förkalkning hos dialyspatienter.
• Data visar att en fjärdedel av alla äldre dialyspatienter har förmaksflimmer.
• Warfarin har inte visat tveksamma resultat hos dialyspatienter med förmaksflimmer. NOAK ger lägre risk för blödning än warfarin men skyddseffekten är inte större.
• Hög fosfatnivå predikterar för kardiovaskulär sjukdom.

^{1. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systemic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. Volume 395, Issue 10225, p709-733; February 29, 2020. 2.Association between ambient temperature and hospitalization for renal diseases in Brazil during 2000–2015: A nationwide case-crossover study The Lancet Regional Healt Americas  VOLUME 6, 100101, FEBRUARY 01, 2022 Published:October 31, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100101 3. Association of Ambient Fine Particulate Matter Air Pollution With Kidney Transplant Outcomes JAMA Network Nephrology October 7, 2021 Su-Hsin Chang, PhD, SM1,2; Massini Merzkani, MD2,3; Haris Murad, MD3,4; et al doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28190 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784784 4.The global and national burden of chronic kidney disease attributable to ambient fine particulate matter air pollution: a modelling study BMJ Global Health Volume 5, Issue 3 Benjamin Bowe1,2, Elena Artimovich1, Yan Xie1,2, Yan Yan1,3, Miao Cai1,2, Ziyad Al-Aly1 https://gh.bmj.com/content/5/3/e002063 5. Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease Pathophysiological Insights and Therapeutic Options  Joachim Jankowski,Jürgen Floege, Danilo Fliser, Michal Böhm, Nikolaus Marx Circulation Vol. 143 No.11 Originally published15 Mar 2021https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686 Circulation. 2021;143:1157–1172  ttps://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686 6.Chronic Inflammation in Chronic Kidney Disease Progression: Role of Nrf2 Peter Stenvinkel 1, Glenn M Chertow 2, Prasad Devarajan 3, Adeera Levin 4, Sharon P Andreoli 5, Sripal Bangalore 6, Bradley A Warady 7 PubMed Kidney Int Rep . 2021 May 4;6(7):1775-1787.  doi: 10.1016/j.ekir.2021.04.023. eCollection 2021 Jul. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34307974/ 7.  Neytchev et al. Accelerated uremic ageing is mitigated after kidney transplantation, but not dialysis. Manuscript submitted for publication 2022. 8. Inflammation and Premature Ageing in Chronic Kidney Diseas PMC PubMed Central Toxins (Basel). 2020 Apr; 12(4): 227. Published online 2020 Apr 4. doi: 10.3390/toxins12040227 Thomas Ebert,1,*† Sven-Christian Pawelzik,2,3,† Anna Witasp,1 Samsul Arefin,1 Sam Hobson,1 Karolina Kublickiene,1 Paul G. Shiels,4 Magnus Bäck,2,3,‡ and Peter Stenvinkel1,*‡ 9. Scoring of medial arterial calcification predicts cardiovascular events and mortality after kidney transplantation JIM Journal of Internal Medicine Helen Erlandsson,Abdul Rashid Qureshi,Jonaz Ripsweden,Ida Haugen Löfman,Magnus Söderberg,Lars Wennberg,Torbjörn Lundgren, Annette Bruchfeld,Torkel B. Brismar,Peter Stenvinkel First published: 02 February 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13459 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13459 10. Scoring of medial arterial calcification predicts cardiovascular events and mortality after kidney transplantation JIM Journal of Internal Medicine Helen Erlandsson,Abdul Rashid Qureshi,Jonaz Ripsweden,Ida Haugen Löfman,Magnus Söderberg,Lars Wennberg,Torbjörn Lundgren,Annette Bruchfeld,Torkel B. Brismar,Peter Stenvinkel First published: 02 February 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13459 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13459 11. Slowing Progression of Cardiovascular Calcification With SNF472 in Patient on Hemodialysis Results of a Randomized Phase 2b Study Paolo Raggi, Antonio Bellasi, David Bushinsky, Jordi Bover, Mariano Rodriguez, Markus Ketteler, Smeeta Sinha, Carolina Salcedo, Kristen Gillotti, Claire Padgett, Rekha Garg, Alex Gold, Joan Perelló and Glenn M. Chertow Circulation Vol. 141, No. 9 Originally published11 Nov 2019 Circulation. 2020;141:728–739 https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044195 12.SGK1 induces vascular smooth muscle cell calcification through NF-κB signaling Jakob Voelkl 1 2, Trang Td Luong 1, Rashad Tuffaha 3, Katharina Musculus 3, Tilman Auer 3, Xiaoming Lian 4, Christoph Daniel 5, Daniel Zickler 4, Beate Boehme 1, Michael Sacherer 6, Bernhard Metzler 7, Dietmar Kuhl 8, Maik Gollasch 4, Kerstin Amann 5, Dominik N Müller 2 9 10 11, Burkert Pieske 1 11 12, Florian Lang 3, Ioana Alesutan 1 2 11 PubMed 2018 Jul 2;128(7):3024-3040. doi: 10.1172/JCI96477. Epub 2018 Jun 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29889103/  13. J Clin Invest. 2011 Nov;121(11):4393-408. doi: 10.1172/JCI46122. Epub 2011 Oct 10. FGF23 induces left ventricular hypertrophy Christian Faul 1, Ansel P Amaral, Behzad Oskouei, Ming-Chang Hu, Alexis Sloan, Tamara Isakova, Orlando M Gutiérrez, Robier Aguillon-Prada, Joy Lincoln, Joshua M Hare, Peter Mundel, Azorides Morales, Julia Scialla, Michael Fischer, Elsayed Z Soliman, Jing Chen, Alan S Go, Sylvia E Rosas, Lisa Nessel, Raymond R Townsend, Harold I Feldman, Martin St John Sutton, Akinlolu Ojo, Crystal Gadegbeku, Giovana Seno Di Marco, Stefan Reuter, Dominik Kentrup, Klaus Tiemann, Marcus Brand, Joseph A Hill, Orson W Moe, Makoto Kuro-O, John W Kusek, Martin G Keane, Myles Wolf https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21985788/ 14. Stenvinkel et al. Nature Review Nephrology 2018 15. Stenvinkel, Läkartidningen 2013 21(16). Am J Kidney Dis. 2012 Feb;59(2):186-95. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.10.041. Epub 2011 Dec 9. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial Ralf Westenfeld 1, Thilo Krueger, Georg Schlieper, Ellen C M Cranenburg, Elke J Magdeleyns, Stephan Heidenreich, Stefan Holzmann, Cees Vermeer, Willi Jahnen-Dechent, Markus Ketteler, Jürgen Floege, Leon J Schurgers https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22169620/  17. JACC Cardiovasc Imaging. 2018 Sep;11(9):1315-1323.doi: 10.1016/j.jcmg.2017.04.010. Epub 2017 Jul 19. Warfarin Use Is Associated With Progressive Coronary Arterial Calcification: Insights From Serial Intravascular Ultrasound Jordan Andrews 1, Peter J Psaltis 1, Ozgur Bayturan 2, Mingyuan Shao 3, Brian Stegman 3, Mohamed Elshazly 3, Samir R Kapadia 3, E Murat Tuzcu 3, Steven E Nissen 3, Stephen J Nicholls 1, Rishi Puri 4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734922/ 18. Targeting proinflammatory cytokines ameliorates calcifying phenotype conversion of vascular progenitors under uremic conditions in vitro Björn Hegner, Theres Schaub, Daniel Janke, Daniel Zickler, Claudia Lange, Matthias Girndt, Joachim Jankowski, Ralf Schindler & Duska Dragun Nature  Scientific Reports volume 8, Article number: 12087 (2018) https://www.nature.com/articles/s41598-018-30626-z 19. Svensk njurmedicinsk förening. STROKEPROPHYLAXIS WITH APIXABAN IN CDK5-PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION(SACK)- Svensk Njurmedicinsk Förening Ny svensk studie via Svensk Njurmedicnsk Förening forskningsnötvek (SNFFo) Strokeprofylax med Apixaban hos CKD5-patienter med förmaksflimmer. Kvalitetsgranskad och har fått bidrag från Vetenskapsrådet och är ett samarbete med flera Njurmedicinska kliniker.}